ŹRÓDŁO: Giulio Metro i Lucio Crinò The LUX-Lung clinical trial program of afatinib for non-small-cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2011; 11(5): 673 – 682.

Afatynib (BIBW2992, Tomtovok®) jest lekiem z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI) receptorów z rodziny ErbB. Jest wysoce selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem zarówno receptora EGFR jak i HER2 (IC₅₀: 0,5 nM dla EGFR i 14 nM dla HER2). Te cechy afatynibu są szczególnie interesujące z punktu widzenia przełamywania oporności na odwracalne TKI, gefitynib i erlotynib. Około 20 – 30% chorych z mutacjami EGFR nie odpowiada na te EGFR-TKI pierwszej generacji. Ponadto w praktyce u wszystkich chorych z mutacjami EGFR, którzy początkowo odpowiedzieli na gefitynib lub erlotynib, dochodzi do progresji choroby, zwykle po 14 miesiącach (mediana) od rozpoczęcia leczenia. Dotychczas zidentyfikowano kilka mechanizmów molekularnych, odpowiedzialnych za pierwotną lub nabytą oporność na odwracalne EGFR-TKI. Należą do nich mutacje w eksonie 20 genu EGFR (T790M), związane zarówno z pierwotną (ok. 5% chorych) jak i wtórną opornością (ok. 50% chorych). W ostatnim czasie opisano także 2, mniej częste mutacje, związane z wtórną opornością: D761Y (ekson 19) i T854A (ekson 21).

Program badawczy LUX-Lung obejmuje badania fazy II i III, mające na celu wprowadzenie afatynibu do praktyki klinicznej u chorych z zaawansowanym NDRP. Prezentowany artykuł koncentruje się na badaniach LUX-Lung 1 i LUX-Lung 2, których wczesne wyniki zostały opublikowane w ostatnim czasie. Przedstawiono zarówno wyniki obu badań jak też komentarze eksperckie, w których dokonano ich szczegółowej analizy.

Badanie LUX-Lung 1

W obecnych zaleceniach terapeutycznych nie ma opcji leczniczej dla chorych, u których nie powiodła się wcześniejsza chemioterapia i u których doszło do progresji choroby po wcześniejszej korzyści klinicznej z zastosowania odwracalnych EGFR-TKI. Badania przedkliniczne wskazują na skuteczność afatynibu w modelach komórkowych, charakteryzujących się jednoczesną obecnością mutacji aktywującej i mutacji oporności (L858R/T790M).

Badanie LUX-Lung 1 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy IIb/III, do którego kwalifikowano chorych z NDRP o histologii gruczolakoraka stopnia IIIB/IV, u których doszło do progresji choroby po ≤dwóch liniach chemioterapii (w tym co najmniej jednej opartej o pochodne platyny) i ≥12 tygodniach leczenia gefitynibem lub erlotynibem.

Badanie LUX-Lung 2

Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że afatynib może zapobiegać lub opóźniać wystąpienie oporności na odwracalne EGFR-TKI, gefitynib lub erlotynib. Poza potwierdzeniem wysokiej aktywności afatynibu w komórkach NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR, wyniki tych badań sugerują, że afatynib w porównaniu z odwracalnymi EGFR-TKI może być mniej podatny na rozwój nabytej oporności.

Badanie LUX-Lung 2 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy II, z pojedynczym ramieniem, do którego kwalifikowano chorych z NDRP o histologii gruczolakoraka stopnia IIIB/IV, z obecnością mutacji aktywujących genu EGFR w eksonach 18 do 21.

Kluczowe informacje

• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) z obecnością mutacji genu receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) stanowi molekularną podgrupę tego nowotworu z wyraźnymi uwarunkowaniami klinicznymi, wykazującą wybitną wrażliwość na odwracalne inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI), takie jak gefitynib lub erlotynib.
• Mimo to jednak pierwotna lub nabyta oporność na gefitynib lu erlotynib stanowi nadal istotny problem kliniczny.
• Analiza mechanizmów molekularnych związanych z opornością doprowadziła do opracowania nieodwracalnego, podwójnego inhibitora EGFR/HER2, afatynibu.
• Program badawczy LUX-Lung, składający się z sześciu różnych badań klinicznych ma na celu wprowadzenie afatynibu do klinicznego zastosowania u chorych z zaawansowanym NDRP. Prezentowany artykuł koncentruje się na wczesnych wynikach badań LUX-Lung 1 i LUX-Lung 2.
• W randomizowanym badaniu LUX-Lung 1 wykazano, że u chorych z zaawansowanym NDRP, leczonych wcześniej preparatami platyny, z klinicznymi wykładnikami oporności na gefitynib lub erlotynib, określonymi jako progresja choroby po ≥12 tygodni stosowania odwracalnych inhibitorów TKI, afatynib statystycznie istotnie poprawia odsetek odpowiedzi i przeżycie wolne od progresji w porównaniu z placebo.
• Wyniki jednoramiennego badania LUX-Lung 2 pokazały, że afatynib jest wysoce aktywny u chorych z zaawansowanym NDRP, wyselekcjonowanych na podstawie obecności mutacji EGFR.
• Zarówno LUX-Lung 1 jak i LUX-Lung 2 potwierdziły, że stosowanie afatynibu w dawce 50 mg/d wiąże się z działaniami niepożądanymi typowymi dla klasy leków EGFR-TKI, głównie pod postacią biegunki i wysypki skórnej. Jednakże w większości przypadków objawy toksyczności dają się łatwo opanować po przerwaniu/obniżeniu dawki, co nie wiązało się z obniżeniem aktywności leczniczej.
• Dotychczasowe, wczesne wyniki programu badawczego LUX-Lung wskazują na rolę afatynibu w leczeniu chorych z zaawansowanym NDRP, z nabytą opornością kliniczną na gefitynib lub erlotynib lub z obecną mutacją aktywującą EGFR.

Tabela. Badania kliniczne z zastosowaniem afatynibu u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca stopnia IIIB/IV w ramach programu badawczego LUX-Lung.

†Gefitynib lub erlotynib.

‡Kryterium włączenia do fazy II.

§Chorzy z obecną mutacją EGFR lub z trwającymi ≥6 miesięcy korzyściami klinicznymi po gefitynibie lub erlotynibie kwalifikowani są bez wcześniejszej chemioterapii.

BSC: najlepsza terapia wspomagająca (ang. best supportive care); EGFR: receptor EGF; OS: przeżycie całkowite (ang. overall survival); PFS: przeżycie wolne od progresji (ang. progression-free survival); RR: odsetek odpowiedzi (ang. response rate); TKI: inhibitor kinazy tyrozynowej (ang. tyrosine kinase inhibitor).

Rycina. Cząsteczka BIBW2992 (afatynib, Tomtovk®)

Solca F i wsp. Przedstawione na  AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 14.–18. listopada 2005