Miejsce w ChPL

ChPL Zelboraf™ [2012.10.23]

ChPL Zelboraf™ [2013.01.17]

4.2 Dawkowanie i sposób podawania
-> Dawkowanie

Czas trwania leczenia
Leczenie wemurafenibem powinno być prowadzone do momentu progresji nowotworu lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz tabela 1 poniżej).

[...]

Dostosowanie dawkowania
Postępowanie w przypadku działań niepożądanych na produkt lub wydłużenia odstępu QT może wymagać zmniejszenia dawki produktu, chwilowego przerwania leczenia i (lub) jego zakończenia (patrz tabela 1). Nie zaleca się zmiany dawkowania na dawkę mniejszą niż 480 mg dwa razy na dobę.

Czas trwania leczenia
Leczenie wemurafenibem powinno być prowadzone do momentu progresji nowotworu lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz tabele 1 i 2 poniżej).

[...]

Dostosowanie dawkowania
Postępowanie w przypadku działań niepożądanych na produkt lub wydłużenia odstępu QT może wymagać zmniejszenia dawki produktu, chwilowego przerwania leczenia i (lub) jego zakończenia (patrz tabele 1 i 2). Nie zaleca się zmiany dawkowania na dawkę mniejszą niż 480 mg dwa razy na dobę.

str. 2

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

str.  5

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

-> Rak płaskonabłonkowy w innej lokalizacji niż skóra (ang. non-cutaneous squamous cell carcinoma, non-cuSCC)
W badaniach klinicznych dotyczących stosowania wemurafenibu u chorych na czerniaka nie odnotowano żadnego przypadku występowania non-cuSCC. Pacjentów należy poddać badaniu głowy i szyi, [...]

-> Rak płaskonabłonkowy w innej lokalizacji niż skóra (ang. non-cutaneous squamous cell carcinoma, non-cuSCC)
Odnotowano przypadki występowania non-cuSCC w badaniach klinicznych u pacjentów  otrzymujących wemurafenib. Pacjentów należy poddać badaniu głowy i szyi, [...]

str. 6

4.8 Działania niepożądane
-> Zestawienie działań niepożądanych

W tej części przedstawiono działania niepożądane na podstawie wyników u 500 pacjentów w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy przeprowadzonym w grupie dorosłych chorych na czerniaka nieresekcyjnego lub w IV stopniu zaawansowania z mutacją BRAF V600, oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem z udziałem chorych na czerniaka w IV stopniu zaawansowania z mutacją BRAF V600, u których doszło do niepowodzenia przynajmniej jednego leczenia systemowego (patrz punkt 5.1). Wszystkie dane uwzględniają najwyższe odsetki obserwowane w badaniach klinicznych II i III fazy. W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia, a do oceny toksyczności zastosowano kryteria NCI-CTCAE wersja 4.0 (ang. common toxicity criteria).

W tej części przedstawiono działania niepożądane na podstawie wyników u 468 pacjentów w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy przeprowadzonym w grupie dorosłych chorych na czerniaka nieresekcyjnego lub w IV stopniu zaawansowania z mutacją BRAF V600, oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem z udziałem chorych na czerniaka w IV stopniu zaawansowania z mutacją BRAF V600, u których doszło do niepowodzenia przynajmniej jednego leczenia systemowego (patrz punkt 5.1). Ponadto zgłoszone są działania niepożądane pochodzące z raportów o bezpieczeństwie stosowania ze wszystkich badań klinicznych. Wszystkie dane uwzględniają najwyższe odsetki obserwowane w badaniach klinicznych II i III fazy. W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia, a do oceny toksyczności zastosowano kryteria NCI-CTCAE wersja 4.0 (ang. common toxicity criteria).

str. 9

4.8 Działania niepożądane

Tabela 3: Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych wemurafenibem w badaniu II lub III fazy

[...]

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy):

• Bardzo często:
  • SCC skóry^(c),
  • brodawka łojotokowa,
  • brodawka skórna
• Często:
  • Rak podstawnokomórkowy,
• Niezbyt często:
  • [brak]

Zaburzenia układu nerwowego:

• Bardzo często:
  • Ból głowy,
  • zaburzenia smaku
• Często:
  • Porażenie VII nerwu czaszkowego,
• Niezbyt często:
  • Neuropatia obwodowa

Badania diagnostyczne:

• Bardzo często:
  • Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy ^(b)
• Często:
  • Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej^(b),
  • fosfatazy zasadowej^(b),
  • stężenia bilirubiny^(b),
  • zmniejszenie masy ciała,
• Niezbyt często:
  • Zmniejszenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej^(b)

Tabela 3: Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych wemurafenibem w badaniu II lub III fazy i zdarzenia* pochodzące z raportów o bezpieczeństwie stosowania ze wszystkich badań klinicznych

[...]

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy):

• Bardzo często:
  • SCC skóry^(c),
  • brodawka łojotokowa,
  • brodawka skórna
• Często:
  • Rak podstawnokomórkowy,
  • nowe pierwotne ognisko czerniaka⁺
• Niezbyt często:
  • non-cuSCC*⁺

Zaburzenia układu nerwowego:

• Bardzo często:
  • Ból głowy,
  • zaburzenia smaku
• Często:
  • Porażenie VII nerwu czaszkowego,
  • zawroty głowy
• Niezbyt często:
  • Neuropatia obwodowa

Badania diagnostyczne:

• Bardzo często:
  • Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy ^(b)
• Często:
  • Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej^(b),
  • fosfatazy zasadowej^(b),
  • stężenia bilirubiny^(b),
  • zmniejszenie masy ciała,
  • wydłużenie odstępu QT
• Niezbyt często:
  • Zmniejszenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej^(b)

* Zdarzenie pochodzące z raportów o bezpieczeństwie stosowania ze wszystkich badań klinicznych
+ Istnieje przynajmniej uzasadniona możliwość związku przyczynowego pomiędzy produktem leczniczym a zdarzeniem niepożądanym

str. 10-11

4.8 Działania niepożądane
-> Opis wybranych działań niepożądanych

Rak płaskonabłonkowy w innej lokalizacji niż skóra (ang. non-cutaneous squamous cell carcinoma, non-cuSCC)
U pacjentów otrzymujących vemurafenib, włączonych do badań klinicznych zgłaszano przypadki występowania non-cuSCC. Należy prowadzić obserwację w celu wykrycia wystąpienia tego typu nowotworu zgodnie z opisem w punkcie 4.4.

str. 11

-

• Data odcięcia danych:
  • 1 lutego 2012
• Leczenie [Liczba zgonów (%)]:
  • Dakarbazyna  [200(59)]
  • Wemurafenib [200(59)]
• Współczynnik ryzyka (95% CI)
  • 0,70 (0,57; 0,87) ^(g)
• Liczba pacjentów z grupy dakarbazyny otrzymujących wemurafenib (%)
  • 83 (25%)

(g) wyniki cenzorowane w czasie zmiany leczenia (cross over)
Wyniki bez cenzorowania w czasie zmiany leczenia (cross over): 31 marzec: HR (95% CI) = 0,47 (0,35, 0,62); 3 października: HR (95% CI) = 0,67 (0,54, 0,84); 1 lutego: HR (95% CI) = 0,76 (0,63, 0,93)

str. 14

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia – pacjenci wcześniej nieleczeni (odcięcie danych 1 lutego 2012)

str. 14

Tabela 6. Całkowity czas przeżycia w grupie uprzednio nieleczonych chorych na czerniaka wykazującego mutację BRAF V600 w zależności od wartości LDH, stopnia zaawansowania nowotworu i stanu sprawności według ECOG (data odcięcia danych 3 października 2011, dane cenzorowane w czasie zmiany leczenia (cross over)

Tabela 6. Całkowity czas przeżycia w grupie uprzednio nieleczonych chorych na czerniaka wykazującego mutację BRAF V600 w zależności od wartości LDH, stopnia zaawansowania nowotworu i stanu sprawności według ECOG (data odcięcia danych 1 lutego 2012, dane cenzorowane w czasie zmiany leczenia (cross over)

str. 15

Całkowity wskaźnik odpowiedzi i czas przeżycia wolnego od progresji w grupie uprzednio nieleczonych chorych na czerniaka wykazującego mutację BRAF V600 (data odcięcia danych 30 grudnia 2010)

Całkowity wskaźnik odpowiedzi i czas przeżycia wolnego od progresji w grupie uprzednio nieleczonych chorych na czerniaka wykazującego mutację BRAF V600

str. 15

Europejska Agencja Leków (ang. European Medicines Agency) odstąpiła od konieczności podania wyników stosowania wemurafenibu we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży chorych na czerniaka (patrz punkt 4.2 odnośnie stosowania produktu u dzieci i młodzieży).

-

Wydalanie
Szacunkowy pozorny klirens (ang. apparent clearance) wemurafenibu w populacji chorych [...]

Eliminacja
Szacunkowy pozorny klirens (ang. apparent clearance) wemurafenibu w populacji chorych [...]

str. 17

-

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 lutego 2012